"Aventuras no Museu" centra-se em Henry Griffin (Kevin G. Schmidt), um adolescente com capacidades extraordinárias adquiridas enquanto viveu com os pais antropologistas em alguns dos locais mais exóticos do planeta.

Quando estes decidem que é tempo de ele asssentar e ter uma vida normal, enviam-no para Washington para viver com o primo Jasper (Jordan Gavaris) e o tio Bryan (Martin Donovan), que é reitor do James Smithson High School - escola que pertenece ao Complexo do Museu Nacional.

Henry explora os segredos do Smithson High e Museu Nacional e depressa mergulha num novo mundo de mistério e intriga onde vai necessitar de todas as capacidades, bem como da ajuda do primo Jasper e da nova amiga Maggie (Italia Ricci).